Conheça a história do CBTC e suas principais linhas de pesquisa em terapia celular

“Quando eu estava entrando na faculdade, no começo dos anos 2000, houve um boom dos estudos com terapias celulares. Tinha-se a expectativa, por exemplo, de que as células-tronco seriam usadas para tratar quase tudo”, lembra o Dr. Bruno Solano, coordenador do Centro de Biotecnologia e Terapia Celular (CBTC), do Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR). “E é claro que essa expectativa era exagerada. Ao longo do tempo, nós fomos descobrindo as limitações e o real potencial desse conjunto de estratégias que hoje chamamos de terapias avançadas”, completa.

O CBTC age exatamente nessa frente. Ele foi criado em 2009 em Salvador, na Bahia, para desenvolver pesquisas sobre diferentes terapias celulares. Na assistência, é peça-chave para viabilizar os transplantes de medula óssea realizados na Bahia e em Sergipe, por meio do seu serviço de criopreservação das células-tronco coletadas para o tratamento de doenças onco-hematológicas.

Mas o que define uma terapia celular? Em resumo, são tratamentos nos quais células de um doador (alogênicas) ou do próprio paciente (autólogas) funcionam como medicamentos para o controle de doenças. É um guarda-chuva terapêutico amplo, que engloba cada vez mais estratégias. “Mas podemos dividi-las em duas grandes categorias: as terapias celulares convencionais e as avançadas”, diferencia Solano.

Nas convencionais – que incluem transplante de medula óssea –, a manipulação das células é mínima. Elas serão implantadas para exercer a mesma função que executavam no organismo de onde foram retiradas.

Já quando ocorre manipulação extensa das células, chamamos de terapias avançadas. Em alguns casos, o cultivo celular no laboratório é prolongado e repleto de passos complexos – como testagens para verificar a integridade do DNA e da atividade biológica das células. Em outros, há modificações genéticas da célula ou outras alterações consideráveis, que inclusive podem modificar sua função original. É o caso de células extraídas da polpa dentária, do cordão umbilical ou do tecido gorduroso e que passam por toda uma engenharia para tratar doenças neurodegenerativas ou a COVID-19 – sim, isso já é estudado, inclusive no CBTC. Nessa subcategoria de terapias avançadas, estão incluídas as CAR-T Cells, as células mesenquimais e as células-tronco pluripotentes (saiba mais na tabela abaixo).

O CBTC atua e realiza pesquisas com todas essas terapias celulares mencionadas. Recentemente, o grupo tem obtido resultados animadores com as células mesenquimais.

Essas células-tronco já dão as caras durante o processo de formação dos embriões. Na fase da gastrulação, que se inicia por volta da terceira semana de gestação, o embrião possui basicamente três camadas: o ectoderma, o endoderma e o mesoderma (ou mesênquima). Predominantemente desta última camada surgem as células mesenquimais, que posteriormente originarão tecidos conjuntivos, como ossos e cartilagem. “Como já são minimamente diferenciadas, elas não possuem o potencial de se transformar em qualquer tipo de célula do organismo, como é o caso das células pluripotentes que estão presentes no comecinho do desenvolvimento do embrião. Ainda assim, tem uma certa versatilidade”, diz Solano.

Mas as células mesenquimais acompanham a vida inteira dos seres humanos. Estas células disparam diversos sinais e substâncias que modulam a ação de outras células, o que contribui para o equilíbrio e o bom funcionamento do corpo. E aí veio a sacada dos cientistas. Para além da promessa de substituir tecidos lesionados, as células mesenquimais começaram a ser estudadas por suas propriedades anti-inflamatórias e regenerativas, o que abriu as portas para o tratamento de diferentes condições de saúde, como recentemente, a COVID-19.

Essa linha de pesquisa ganhou tanta força que o próprio autor do termo “células-tronco mesenquimais” – o pesquisador americano Arnold Caplan – propôs, em um artigo de 2017, rebatizá-las de “Medicinal Signalling Cells”, ou células sinalizadoras medicinais.

“Nos estudos, notamos que as células mesenquimais aplicadas são capazes de se deslocar até a região do organismo onde há processos inflamatórios típicos de doenças. A partir dos sinais que recebem, elas secretam substâncias imunomoduladoras e, digamos, se comunicam com outras células desse microambiente para modificá-lo”, diz a bióloga Katia Nunes da Silva, do CBTC. Com isso, seria possível frear doenças e seus sintomas.

Por suas características, as células mesenquimais são especialmente promissoras contra doenças com processos inflamatórios intensos e desordenados. Há inclusive tratamentos à base delas já disponíveis em alguns países para, por exemplo, a Doença de Crohn, uma enfermidade inflamatória que atinge o intestino, e para a Doença do Enxerto contra o Hospedeiro, situação mais comum nos transplantes de medula óssea, na qual um novo sistema imunológico transplantado passa a atacar tecidos do próprio paciente. Muitas outras aplicações estão em fase avançada de pesquisa clínica ao redor do mundo.

Durante a pandemia, o Sars-CoV-2 também entrou na mira dos pesquisadores do IDOR, por conta da importância dos processos inflamatórios, especialmente nos pulmões, no desenvolvimento das formas graves da COVID-19. “Nós conseguimos caracterizar como as células mesenquimais infundidas alteram o processo inflamatório causado pela COVID-19”, destaca Solano. Os resultados demonstram que o tratamento é seguro. “Ainda não podemos falar de eficácia, porque essa confirmação exigiria um estudo clínico de fase 3”, pondera Solano. “Mas há indícios de benefícios”, completa.

Mesmo assim, restam alguns desafios. Por virem de diferentes doadores e locais no corpo, as células mesenquimais apresentam uma variabilidade de ação considerável. Atualmente, os pesquisadores conseguem controlar parte dessa oscilação por meio de testes em laboratório que verificam se as células usadas estão íntegras e produzindo as substâncias desejadas, mas ainda há espaço para melhorias.

Daí a importância de trabalhos como o da bióloga Katia Nunes da Silva, do CBTC. “Estou fazendo o diário das células mesenquimais”, brinca. Seu objetivo é medir enzimas e outras substâncias produzidas por diversas linhagens de células mesenquimais cultivadas no centro para encontrar parâmetros biológicos que apontem quais seriam mais adequadas para essa ou aquela doença. A partir daí, seria possível usar algoritmos para fazer uma seleção refinada das células mais adequadas para uma determinada situação, de modo personalizado.

Uma possibilidade já em testes para reduzir a variabilidade de ação inerente das células mesenquimais – e potencializar sua eficácia – são as modificações genéticas. Ao manipular o DNA, os pesquisadores conseguem delinear a ação pretendida e também acrescentar atributos específicos que não estariam presentes na célula de outra forma. “Podemos, por exemplo, gerar uma modificação para que ela produza uma substância específica que aumenta o potencial imunomodulatório em dado contexto”, afirma Solano.

Uma linha de estudos no CBTC está investigando, ainda em fase pré-clínica, células mesenquimais geneticamente modificadas contra o trauma raquimedular, que pode provocar paraplegia. “Elas foram alteradas para secretar uma enzima bacteriana que inibe a formação de cicatrizes gliais”, atesta Solano. Em outras palavras, essa estratégia minimizaria a formação dessas lesões no tecido nervoso, que são associadas à perda de função dos neurônios e a uma pior capacidade de regeneração.

Os pesquisadores já criaram essa célula mesenquimal 2.0 e caracterizaram sua ação. Agora estão avaliando estas células em modelos animais.

Outra linha de estudos promissora no CBTC envolve isolar um subproduto específico produzido pelas células mesenquimais: os exossomos (ou vesículas extracelulares). “As células trocam informações através dessas vesículas extracelulares e essa forma de comunicação entre as células até recentemente não era reconhecida pela ciência, mas tem se mostrado com um potencial enorme para a medicina”, diz Solano. A meta é criar um tratamento a partir dos tais exossomos, o que dispensaria a necessidade de aplicar a célula mesenquimal em si.

“Em termos de logística, é muito mais fácil armazenar exossomos do que as células mesenquimais, que são instáveis e precisam ser preservadas em centros com bastante estrutura para que sejam mantidas viáveis até o momento da terapia”, compara Solano. O desenvolvimento de terapias baseadas nos exossomas traria, entre outras vantagens, mais acessibilidade aos pacientes.

Para além disso tudo, os pesquisadores do IDOR vêm atuando com células pluripotentes, que de fato conseguem se diferenciar em qualquer tecido do corpo e, talvez, possam substituir tecidos lesionados ou perdidos. Internacionalmente, a potencial aplicação terapêutica destas células em em Doença Parkinson e diabetes vêm chamando a atenção da comunidade científica. Esse capítulo, no entanto, não descredencia as células mesenquimais, que cada vez mais justificam aquele apelido de células sinalizadoras medicinais.

“Para mim, que venho de uma família de médicos e desde pequeno gostava de estudar biologia, trabalhar com terapia celular é realizar dois sonhos ao mesmo tempo”, diz Solano. “As terapias celulares já estão mostrando como a pesquisa translacional, que aproxima a ciência básica da prática médica, gera benefícios para a sociedade”, conclui.